Seth Woodbury MacFarlane werd geboren op 26 oktober 1973 in Kent, Connecticut. MacFarlane wist al van kleins af aan dat hij in animatie wilde werken, toen hij al op jonge leeftijd begon met het tekenen van stripfiguren en nooit stopte. Op negenjarige leeftijd publiceerde hij strips in de lokale krant van zijn stad. MacFarlane ging film, video en animatie studeren aan de Rhode Island School of Design (RISD), waar hij een reeks onafhankelijke films maakte en ook stand-upcomedy uitvoerde. Na zijn afstuderen in 1995 werd MacFarlane aangenomen als animator en schrijver bij de animatiestudio Hanna-Barbera.
Bij Hanna-Barbera werkte MacFarlane aan populaire televisieseries. Johnny Bravo, Koe en Kip, Het Laboratorium van Dexter, en gemaakt Larry & Steve, een vervolg op Het leven van Larry, een animatiefilm die hij tijdens zijn studententijd had gemaakt. Gedurende deze tijd werkte MacFarlane ook als freelancer voor Walt Disney Television Animation en voor de Canadese studio Nelvana, waar hij schreef voor Ace Ventura: Dierendetective. Dankzij zijn werk aan Larry & Steve, benaderden leidinggevenden bij Fox Broadcasting Company hem om een prime-time animatieserie te maken. Het resultaat van deze onderhandelingen was de sitcom Familie Guy, die debuteerde in 1999 en macfarlane’s grootste commerciële succes werd. MacFarlane heeft niet alleen de show gemaakt, maar heeft gedurende de hele reeks als uitvoerend producent gediend (eenentwintig seizoenen vanaf 2022) en tot op de dag van vandaag verschillende hoofdpersonages. De franchise heeft films, videogames, spin-offs, boeken en merchandise voortgebracht.
In 2005 ging MacFarlane in première op Fox, zijn op een na langstlopende animatieserie, Amerikaanse papa!, waarvoor hij ook zijn stem leende aan personages. De show verhuisde later naar TBS en is momenteel aan zijn negentiende seizoen bezig, in 2022, en is al verlengd voor nog twee. In 2009 creëerde MacFarlane een Familie Guy spin-off serie, gericht op een van de ondersteunende personages, genaamd De Cleveland Show. Het liep vier seizoenen op Fox en het is de enige show waarin MacFarlane niet het hoofdpersonage vertolkt.
Naast zijn werk aan animatieseries, verscheen MacFarlane in kleine rollen in televisieprogramma’s zoals Gilmore Girls, Will &Grace, Star Trek: Onderneming, Botten en Flashforward, evenals voice acting in 3 Zuid, Aqua Teen Hunger Force, Crank Yankers en Robot Kip. Op het grote scherm is hij te zien in Hellboy II: Het Gouden Leger (2008) en Tandenfee (2010.) In 2012 maakte MacFarlane zijn regiedebuut met de film. Ted, die hij ook schreef, produceerde en zijn stem gaf aan het titulaire personage. De film was zeer succesvol, met een vervolg dat in 2015 uitkwam en een prequel-serie die momenteel in de maak is. MacFarlane schreef en regisseerde later Een miljoen manieren om te sterven in het Westen in 2014, hoewel de film niet zo goed werd ontvangen als zijn vorige.
MacFarlane is ook een zanger en piano-artiest, met zijn eerste studioalbum dat uitkwam in 2011, genaamd Muziek is beter dan woorden. Hij liet zich inspireren door de grote zangers van de jaren ’50 en Hollywoodmusicals voor zijn album, dat werd genomineerd voor verschillende Grammy Awards. MacFarlane bracht tussen 2014 en 2020 nog vijf albums uit, met een zevende, Blauwe luchten, debuteert in 2022.
